[筆記] 書報討論（二）：腸道免疫、肝油脂、抗癌細胞、表型可塑

日期：

  • 學期：107-2
  • 課程：書報討論（二） Seminar (II)
  • 老師：劉昭成 Jau-Cheng Liou
  • 主題：腸道免疫、肝油脂、抗癌細胞、表型可塑
  • 系所：國立中山大學生物科學系

20190307 書報討論（二）：腸道免疫、肝油脂、抗癌細胞、表型可塑


1. α-synuclein在胃腸道免疫中的作用

Stolzenberg E, Berry D, Yang D, et al. A Role for Neuronal Alpha-Synuclein in Gastrointestinal Immunity. J Innate Immun. 2017;9(5):456-463.

(1) 摘要

帕金森氏症 (Parkinson's disease)是一種退化性的神經疾病，罹患人數僅次於阿茲海默症 (Alzheimer disease)，常見的症狀有顫抖、肢體僵硬、運動功能減退和步態異常等，目前認為帕金森氏症的成因跟α-synuclein在神經中不正常堆疊形成Lewy body有關。α-synuclein廣泛地存在於神經細胞但生理功能尚不明瞭，近年來的研究顯示帕金森氏症與腸道疾病有關連，在腸道分別注射不同α-synuclein的型態後，會在發現經由迷走神經運送到大腦的α-synucleins，並且在發炎的腸道中能發現α-synuclein，α-synuclein能保護老鼠的不被西尼羅河病毒 (West Nile virus)等RNA病毒感染，因此α-synuclein在腸道免疫中似乎扮演重要的角色。

α-synuclein在腸道主要分布於腸道神經叢中，並且在患有急性或慢性腸炎的腸道中都可以發現異常α-synuclein的堆積，隨著腸炎的程度加劇，a-synuclein的表現量也隨之增加。當健康的人感染諾羅病毒前腸道內α-synuclein的表現量極少，但是在感染諾羅病毒後， a-synuclein開始在腸道堆積，感染諾羅病毒六個月後仍有不少α-synuclein存在，但會隨著時間而漸漸變少.。α-synuclein在腸道能扮演著單核球與白血球的趨化劑。CD11b在單核球與白血球的發炎反應中扮演重要的角色，將CD11b剔除或是抑制後，α-synuclein活化單核球與白血球的能力便消失，顯示α-synuclein與腸道的發炎有高度的相關性α-synuclein同時也會活化樹狀細胞，但有效的片段並不相同。由此可推测α-synuclein在腸道的先天性免疫扮演著重要角色。

(2) 筆記

α-synuclein：
  1. 主要分布於腸道神經叢中
  2. 能保護老鼠的不被西尼羅河病毒 (West Nile virus)等RNA病毒感染
  3. 隨著腸炎的程度加劇，表現量也隨之增加。
  4. 感染諾羅病毒後， 在腸道中堆積
  5. 能扮演著單核球與白血球的趨化劑，也會活化樹狀細胞
因此，α-synuclein在腸道的先天性免疫扮演著重要角色。

2. ATF6缺陷的小鼠會透過活化mTOR蛋白，去抑制肝細胞進行養分代謝。

Sun, X., Li, W., Deng, Y., Dong, B., Sun, Y., Xue, Y., & Wang, Y. (2018). Hepatic conditional knockout of ATF6 exacerbates liver metabolic damage by repressing autophage through MTOR pathway. Biochem Biophys Res Commun, 505(1), 45-50. doi:10.1016/j.bbrc.2018.09.047

(1) 摘要

肝臟是人體重要的代謝器官，透過許多不同的生理反應，代謝體內中的醣類、脂質和蛋白質，例如：醣質新生和脂肪酸氧化。若脂肪酸無法正常的被氧化代謝，將會以三酸甘油脂的形式累積在肝臟中，造成糖尿病和肝细胞脂肪變性，甚至有肝硬化和肝癌的可能。細胞申未摺疊的蛋白質累積會造成內質網壓力 (ER stress)，被稱為未摺疊蛋白反應 (The unfolded protein response)，許多研究指出肝臟細胞出現未折疊蛋白反應會造成榶尿病和肝細胞脂肪變性。另一方面，在肥胖老鼠中發現，與內質網壓力相關的蛋白表現量上升，結果顯示肥胖會成內質網壓力。ATF6與是內質網壓力相關的蛋白，除了負責缓解內質網壓力，減少蛋白質的合成，也發現ATF6透過增加PPARa蛋白的活性，提高肝臟中脂肪酸的氧化進行，進而緩解肥胖老鼠肝細胞脂肪變性的發生。

細胞自噬也是肝臟代謝細胞能量來源的方式，因為肝臟細胞有許多的溶酶體，其中含有的酸性脂酶跟蛋白酶，能代謝脂質跟蛋白質，因此當細胞自噬被抑制時，就會增加細胞内的三酸甘油脂和油滴含量，造成肝細胞脂肪變性。此研究主要探討在高油脂飲食下，肝臟無法正常表現ATF6蛋白的小鼠和野生型小鼠兩者的肝臟細胞狀況，以及其相關的訊息傳遞路徑，實驗結果顯示：在高油脂飲食下， ATF6蛋白缺陷的小鼠透過活化mTOR蛋白，進而抑制了肝臟細胞進行與養分代謝相關的細胞自噬，造成肝細胞脂肪變性、對胰島素有抗性的狀況。此外，ATF6蛋白可能不是與PPARa產生交互作用，來影響脂肪酸氧化相關蛋白的表現，與Chen et al.在ATF6的研究結果有所出入。

(2) 筆記

ATF6蛋白：
  1. 缓解內質網壓力，減少蛋白質的合成
  2. 提高肝臟中脂肪酸的氧化進行（透過增加PPARa蛋白的活性）

結果：
  • 條件：高油脂飲食下
  • 對象：ATF6蛋白缺陷的小鼠
  • 機轉：透過活化mTOR蛋白
  • 結果：抑制肝臟細胞進行與養分代謝相關的細胞自噬
  • 影響：造成肝細胞脂肪變性且對胰島素有抗性

3. 一種搭載長效抗癌藥物的巨噬細胞

Chiu, H. T., Su, C. K., Sun, Y. C., Chiang, C. S., & Huang, Y. F. (2017). Albumin-Gold Nanorod Nanoplatform for Cell-Mediated Tumoritropic Delivery with Homogenous ChemoDrug Distribution and Enhanced Retention Ability. Theranostics, 7(12), 3034-3052.

(1) 摘要

Engineering of natural cells是一種有前景的新一代癌細胞治療技術，奈米外殻可以延長藥效時間，降低腫瘤轉移機率，降低單一服用藥物濃度過高等優點。

使用奈米金(Gold (Au) NPs )標定目標細胞時，並不會毒害細胞本身，亦會维持細胞載體的基本功能，如：免疫活性；而近紅外線 (NIR)因較容易穿透細胞，因此常用於奈米外殻的加熱；據研究，含有奈米外殻的巨噬細胞可以進入腫瘤，並在光熱治療中有其成效的血清白蛋白(SA)已成為藥物運送方案中的通用載體，在各種載藥能力方具有很強的潛力，據研究報導， SA由AuNRs包覆可以避免cetyltrimethylammonium bromide (CTAB)引起的細胞毒性，且吸附在NP上的SA可以促進巨噬細胞的吞噬作用。

在NR@SAs的合成過程申摻入化療藥物dox orubicín (DOX)而成為NR@DOX:SAs；在製備的NR@DOX:SA細胞載體 (RAW264.7，巨噬細胞)攜入後，SA奈米外殻會藉由NIR誘導的光熱效應緩釋包裹的DOX，達到保護細胞載體的關鍵作用。再由DOX破壞癌細胞並促進藥物有效的釋放到周圍。

研究結果顯示，NR@DOX:SA的巨噬細胞具有穩定的接收光熱，藥物均勻分佈無细胞毒性和奈米藥劑的緩釋，證明在以注射後可以達到最佳的腫瘤消除。

(2) 筆記

NR@DOX:SA的巨噬細胞：
  1. 奈米金棒外殼 (NR)：可延長藥效時間、降低腫瘤轉移機率、降低單一服用藥物濃度過高，且不會毒害細胞本身。
  2. DOX：抗癌藥物。
  3. 血清白蛋白(SA)：藥物載體且會促進巨噬細胞的吞噬作用。
  4. 巨噬細胞：可進入腫瘤。
  5. 近紅外線 (NIR)：較容易穿透細胞，因此常用於奈米外殻的加熱釋放。

4. 「表型可塑性」可能是蜥蜴面臨氣候變遷重要且有效的反應機制

Hanel, S., & Tielborger, K. (2015). Phenotypic response of plants to simulated climate change in a long-term rain-manipulation experiment: a multi-species study. Oecologia, 177(4), 1015-1024.

1. 摘要

過去研究外溫動物之温度生理反應氣候變遷的適應性 (acclimation)、可塑性 (plasticity)主要關注於平均氣溫增加，外溫動物可以利用行為調節體溫 (behavioral thermoregulation )、生理補償機制 (physiological compensation)及改變生命週期的模式(life history pattern)展現對氣候變遷影響效應的彈性適應(resilient adaptation) ，然而經由數學模式推估：氣溫的易變性 (temperature variability)可能對生物體有更大的影響，且預估在未來的幾個世紀氣溫易變會持續增加，然而其對生物體的影響卻尚未被大量探索，胎生蜥蜴的胚胎時期之溫度感測源自母體，母體對易變氣溫的行為溫度調節能力可能會使幼體的表型 (phenotype)有所改變。

本研究操作懷孕的雌性密點麻蜥 (Eremias multiocellara)暴露於兩種溫度處理：恆定每日最高溫 (constant daily maximum, CDM )及變動每日最高溫 (variable daily maximum, VDM)以檢測母體與子代對於變動的周圍環境溫度之反應。密點麻蜥為一種胎生小型蜥蜴，此蜥蜴之懷孕母體在VDM的處理中延後了分娩時間，然而子代的數量、重量及生殖成功率與CDM處理的母體無顯著差異，在VDM處理中經歷胚胎時期的子代，有著較高的選擇體温 (select body temperature, T select )、代謝率 (metabolic rate, MR)及生長率 (growth rate) ，並且在冬季休眠期 (hibernation)來臨前成長至與CDM處理之子代相似的體型，因此，表型可塑性 (phenotypic plasticity)可能是蜥蜴面臨氣候變遷重要且有效的反應機制，其對於氣溫易變性所扮演的角色值得進一步關注。

2. 筆記

實驗：
  1. 對象：懷孕的雌性密點麻蜥 
  2. 條件：恆定每日最高溫 (CDM )及變動每日最高溫 (VDM)
  3. 結果：在VDM中，懷孕母蜥延後分娩，其子代有較高的選擇體温、代謝率及生長率
  4. 結論：表型可塑性可能是蜥蜴面臨氣候變遷重要且有效的反應機制

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